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國家自然科學基金杰青項目:必需氨基酸代謝如何促進腫瘤惡化


      人體能有九種自身不能合成、必須依賴外源攝取的必需氨基酸,這些必需氨基酸在腫瘤發展過程中扮演了重要角色,因為腫瘤細胞需要大量吸收必需氨基酸,但具體這些必需氨基酸代謝如何促進腫瘤惡化,依然未知。


      近期來自武漢大學醫學研究院等處的研究人員發表了題為“Oncogenic MYC Activates a Feedforward Regulatory Loop Promoting Essential Amino Acid Metabolism and Tumorigenesis”報道了Myc-SLC7A5/SLC43A1正反饋環路通過重編程必需氨基酸代謝從而促腫瘤惡性發展的分子機制。這不但揭示了代謝異常促進腫瘤發生發展的新機制,而且為Myc高表達腫瘤病人的治療提供了潛在的新靶點。


      這一研究成果公布在12月26日的Cell Reports雜志上。由武漢大學醫學研究院卿國良教授和劉胡丹教授課題組完成,第一作者為岳明。


      在哺乳動物細胞中,無論是正常細胞還是惡性增殖的細胞都需要獲取必須氨基酸(essential amino acids,EAAs)維持生命活動。必需氨基酸(色氨酸、甲硫氨酸、纈氨酸、賴氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、蘇氨酸、組氨酸)不僅為蛋白質、脂類、核酸等生物大分子的合成提供“原料”,而且還能夠作為信號分子誘導mTOR通路的激活。相對正常細胞來講,腫瘤細胞大量吸收葡萄糖和谷氨酰胺,同時也需要由谷氨酰胺之外的其他氨基酸提供碳源和氮源,其中最為關鍵的就是人體不能合成、必須依賴外源攝取的必需氨基酸。腫瘤細胞常常表現出大量吸收必需氨基酸這一重要特征,然而如何快速轉運必需氨基酸以及必需氨基酸代謝如何促進腫瘤惡化的機制尚不清楚。


      以往研究表明,許多SLC家族成員蛋白(例如SLC7A5/A8,SLC43A1/A2,SLC6A14,SLCA1-A11等氨基酸轉運蛋白)參與攝取必需氨基酸;那么調控腫瘤代謝的關鍵癌蛋白Myc是否調節了上述SLC家族蛋白的表達?


      研究發現, MYC通過直接激活轉錄的方式特異性調控SLC7A5和SLC43A1的表達,增強腫瘤細胞對必需氨基酸的吸收。細胞內充足的必需氨基酸能夠抑制GCN2-eIF2α-ATF4應激通路,繼而促進eIF4F依賴的蛋白質翻譯,選擇性激活Myc、Bcl2、Cyclin D1等關鍵促癌蛋白的合成,形成Myc-SLC7A5/SLC43A1正反饋環路,最終導致腫瘤的惡性發展。


      這項研究不但揭示了代謝異常促進腫瘤發生發展的新機制,而且為Myc高表達腫瘤病人的治療提供了潛在的新靶點。


  (本文轉載丁香園)


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