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端粒酶如何被召集


      端粒酶被許多科學家認為是永生化(immortalization)的關鍵,原因在于這種酶可以把DNA復制損失的端粒填補起來,修復延長端粒,可以讓端粒不會因細胞分裂而有所損耗,使得細胞分裂的次數增加。但認識端粒酶的作用機制并不容易,近期來自上海交通大學醫學院第九人民醫院,上海精準醫學研究院等處的研究人員發表了題為“Structural Insights into Yeast Telomerase Recruitment to Telomeres”的文章,整合了之前的研究模型,解析了關鍵的端粒酶召集過程,并提供了有關端粒生物學的重要結構信息。


      這一研究成果公布在12月28日的Cell雜志上,文章的通訊作者為上海交通大學第九人民醫院雷鳴(Ming Lei)教授,以及吳健(Jian Wu,音譯)。雷鳴教授早年畢業于清華大學,主要從事染色體結構生物學等方面的研究,曾榮獲美國癌癥學會青年科學家獎、Howard Hughes Medical Institute 青年科學家獎,2012年入選“千人計劃”。


      端粒(Telomere)是真核細胞線性染色體末端的一小段DNA與蛋白質的復合體,這一小段DNA又稱為端粒DNA,由TTAGGG串聯重復而成的寡核苷酸序列組成。維持端粒長度的主要機制是通過端粒酶對端粒重復序列進行延伸,端粒酶調控的分子機制是多層次的,調控過程涉及蛋白和RNA合成、加工、端粒酶裝配和亞細胞定位以及端粒酶到端粒的招募中的每一環節。


      之前的研究表明,端粒酶是通過調控亞基Ku和Est1分別與端粒酶RNA(TLC1)和端粒蛋白Sir4和Cdc13的獨立相互作用,來召集端粒酶到端粒,其中端粒酶調控亞基Est1可以促進端粒單鏈DNA形成G4鏈高級結構,并且該活性對于體內端粒酶活性是必需的。然而迄今為止,關于端粒酶的召集過程,科學家們了解的并不多。


      在這篇文章中,研究人員報告了Ku異二聚體,Est1與其關鍵結合伴侶形成的復合物的晶體結構。從中研究人員發現了兩個主要的研究結論:

      (1)Ku能特異性結合端粒酶RNA,其方式與DNA結合的方式截然不同;

      (2)Est1通過兩個獨立的口袋來結合不同的Cdc13基序。生物通 www.ebiotrade.com 


      Est1的N-末端Cdc13-結合位點與TLC1-Ku-Sir4途徑合作,共同幫助端粒酶召集,而C末端并不是Est1體外結合所必需的,但卻是體內端粒維持必需的。


      這一研究結果整合了之前的研究模型,并提供了有關端粒生物學的重要結構信息。生物通 www.ebiotrade.com 



      端粒酶研究的另外一個重要方面在于其對于癌癥的意義,因為雖然成人人體組織中端粒酶不多,但是在大多數癌癥中,它是豐富的,并可以允許無限的細胞生長。抑制腫瘤細胞中端粒酶對端粒的保護作用,可能會抑制疾病,但在正常細胞中,端粒長度縮短是有缺點的:它與人類和許多其他動物的衰老進程有著密切的聯系。因為端粒酶招募蛋白可能被抑制,以阻止癌癥的生長,它們可能會被鼓勵來減緩衰老。然而,這可能會有引發癌癥的風險,因為癌癥和衰老幾乎都有一種陰陽關系。


   (本文轉載生物通)

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